国医大师治疗胃肠道肿瘤用药规律探析
恶性肿瘤的发病率和致死率逐年上升，已成为危害公众生命的重大医疗卫生难题。胃肠道肿瘤主要包括胃癌与结直肠癌。2020年癌症统计数据表明：结直肠癌和胃癌的发病率排第三和第五位，而病死率占第二位和第四位，形势严峻[1]。对于胃肠道肿瘤，现代医学的治疗方式主要为手术、化疗、靶向和免疫治疗，收效甚微。中国胃肠道肿瘤发病率和病死率仍较高，精准治疗发展较为落后[2]。
中医药治疗胃肠道肿瘤具有一定的优势，按照中医理论，“大肠小肠皆属于胃”,胃肠的病变均可以视为统一的病变，主要从胃论治，体现了中医辨证论治的优势[3]。中医古籍未提及胃肠道肿瘤之名，其多归属于“积聚、肠蕈、肠积”等范畴中。病因病机多为饮食失节、情志不调、劳倦体弱等致脾胃虚弱，气滞血瘀，痰湿瘀互结，聚成包块，发为此病。然其中医辨治及处方多样，尚未形成统一标准。而数据挖掘技术日渐成熟，可以对数据进行预测性分析，数据挖掘为名老中医的经验传承研究提供了新思路，便于指导临床工作[4]。国医大师是中国德高望重、经验精湛的名医名家，通过挖掘国医大师的用药经验，对临床裨益极大。本文通过挖掘国医大师治疗胃肠道肿瘤的用药规律，以期指导临床治疗，为中医药治疗胃肠道肿瘤的组方配伍提供思路。
1.资料与方法
1.1 资料来源
以中国知网、万方医学网、维普数据库的文献为检索源。以“胃癌、大肠癌”为关键词，分别以120位国医大师名字为主题，时间设定为三大数据库建库至2022年8月31日，逐一对国医大师治疗胃肠道肿瘤的相关文献进行检索，获得国医大师治疗胃肠道肿瘤的医案。
1.2 数据纳入与排除标准
1.2.1 纳入标准
①明确诊断为胃癌与大肠癌的医案；
②中药处方药物及剂量完整，口服给药，剂型不限；
③不合并其他重大疾病的医案。
1.2.2 排除标准
①中药处方为加减方的医案只保留初诊方；
②中药处方非口服，药物及剂量不完整的医案；
③服药后症状未明显改善的医案。
1.3 数据规范化处理
共检索到14位国医大师治疗胃肠道肿瘤的方剂77首。14位国医大师分别为“段富津、徐经世、刘嘉湘、裘沛然、熊继柏、徐景藩、周仲瑛、张镜人、李佃贵、李济仁、李玉奇、潘敏求、周岱翰、王晞星”。将方药录入MS Excel 2019 建立数据库，再根据《中华人民共和国药典·一部》[5]、《中药学》[6]对药物的名称、功效分类、性味归经进行汇总统一，如“八月札”统一预知子，“石打穿”统一石见穿，“蛇舌草”统一白花蛇舌草，“薏仁”统一薏苡仁等；性味中“微寒、微温”统一为寒、温等。1.4 统计学方法
将规范后的药物应用MS Excel 2019 的数据透视表功能进行药物使用频次统计、功效分类统计和性味归经统计，应用IBM SPSS Modeler 18.0 中apriori 算法进行关联规则分析，运用SPSS Statistics 23.0 中皮尔逊相关性进行系统聚类分析。
2.结果
2.1 高频药物频次统计
共录入符合标准的处方77首，共包含207味中药，药物总频次为1241,使用10次以上(>10次)的中药共34种，频次前10位依次为甘草、白术、半夏、白花蛇舌草、黄芪、白芍、党参、茯苓、薏苡仁、陈皮。
2.2 用药分类统计
对纳入的207味中药进行药物功效分类统计，药物可分为17类，应用频次前5位分别为补虚药、清热药、理气药、化痰止咳平喘药和活血化瘀药，使用频率累计达到66.63%。
2.3 药物性味归经统计
共纳入207味中药，对使用频次≥5次的70味中药进行四气、五味和归经频次分析。中药的四气所占频次(见图1)由多到少依次为寒(26次)、温(20次)、平(18次)、凉(4次)、热(2次)。中药的五味所占频次(见图2)由多到少依次为苦(43次)、甘(31次)、辛(21次)、酸(7次)、淡(3次)、涩(2次)、咸(2次)。中药的归经所占频次(见图3)由多到少依次为脾经(39次)、肝经(38次)、胃经(31次)、肺经(28次)、心经(22次)、肾经(18次)、大肠经(11次)、胆经(6次)、小肠经(2次)、膀胱经(2次)。
图1 中药药性分布图
图2 中药药味分布图
2.4 关联规则分析
采用IBM SPSS Modeler 18.0 数据分析软件对34味高频药物(使用频次>10)进行关联规则分析，运用apriori 算法构建相关模型。设置支持度≥ 10%(反映药物组合同时出现的频率),置信度≥75%(反映药物组合的可靠程度),最大前项数为2,提升度≥ 1,进行关联规则分析。按支持度由高到低进行排序结果(取前20位),网络图见图4。
图3 中药归经分布图
图4 关联规则分析网络
2.5 高频药物聚类分析
采用SPSS Statistics 23.0 数据挖掘软件中皮尔逊相关性，对34味高频药物(使用频次>10)进行系统聚类分析，得到树状图(图5),分析出具有意义的8组聚类组合，
C1:柴胡、升麻、浙贝母、当归、蜈蚣、白术、黄芪、甘草、陈皮、石见穿、党参；
C2:白芍、郁金、山慈菇、预知子、莪术；
C3:茯苓、砂仁；
C4:白花蛇舌草、延胡索；
C5:谷芽、麦芽、六神曲；
C6:太子参、麦冬、鸡内金、石斛、半枝莲；
C7:半夏、仙鹤草；
C8:黄连、黄芩、枳实。
图5 高频药物聚类分析树状图
总结出2个核心聚类方，
D1:柴胡、升麻、浙贝母、当归、蜈蚣、白术、黄芪、甘草、陈皮、石见穿、党参、白芍、郁金、山慈菇、预知子、莪术、茯苓、砂仁。
D2:谷芽、麦芽、六神曲、太子参、麦冬、鸡内金、石斛、半枝莲、半夏、仙鹤草、黄连、黄芩、枳实。
3.讨论
3.1 中药高频药物频次和用药分类分析
通过对国医大师常用高频药物的分析，发现常用药物为甘草、白术、半夏、白花蛇舌草、黄芪、白芍、党参、茯苓、薏苡仁和陈皮等，以补虚药为主，又以补气药为主，专补脾气，甘草、白术、黄芪、党参益气健脾，《金匮要略·脏腑经络先后病脉证并治》云：“四季脾旺不受邪”,脾胃为后天之本，气血生化之源，脾胃亏虚，机体则易染病，故“百病皆由脾胃衰而生也”。胃肠道肿瘤多是由于正气虚衰、癌毒炽烈发病，而正气尤其是脾胃之气虚弱为病起之本，故在胃肠道肿瘤的治疗中以益气健脾为根本大法。同时，国医大师亦用补血药如白芍柔肝养血，体现了气血同治的治疗大法。“诸湿肿满，皆属于脾”,脾易生湿，困阻气机，而湿聚为痰，脾为生痰之源，痰湿瘀滞，久则化热，煎熬津液，癌毒炽烈，发为肿瘤。故配伍理气药如陈皮理气燥湿以解瘀滞，配伍利水渗湿药如茯苓、薏苡仁健脾利湿，配伍化痰药如半夏燥湿化痰，配伍具有清热解毒作用且现代药理学研究具有抗肿瘤作用的药物如白花蛇舌草抗癌[7]。故国医大师常用药物多为益气健脾药、理气药、利水渗湿药配合清热解毒药。同时国医大师用药分类前五位分别为补虚药、清热药、理气药、利水渗湿药和化痰止咳平喘药也证实了上述胃肠道肿瘤的病因病机和处方用药规律。
3.2 中药性味归经分析
通过对中药性味的分析，发现国医大师常用寒、温、平之性和苦、甘、辛之味的药物来治疗胃肠道肿瘤。而药物归经除胃、肠病位所在之外，主要涉及脾经和肝经。有研究对胃癌中医证型进行总结，发现胃癌病位在胃，与脾和肝关系密切，本虚标实，正虚以气、血、阳气不足为主，邪实以气滞、痰湿和血瘀为主[8]。有总结大肠癌中医证型者发现大肠癌患者脾虚为本，多兼有痰、湿、热、瘀、毒等标实[9]。脾胃为后本之本，而肝主疏泄、调畅气机，胃肠为腑，六腑以通为用，全赖气之运行通降，且气行则血行，气行则化湿，气行则瘀滞自除，故胃肠道肿瘤病位在胃和肠，与脾、肝关系最为密切。胃肠道肿瘤患者多寒热错杂，脾胃虚弱，夹杂痰、湿、瘀，以甘温缓补中气，甘淡利水渗湿，苦寒清泄湿热，辛味发散理气化痰散瘀，最为相宜。
3.3 中药关联规则及聚类分析
通过对国医大师常用高频药物关联规则的分析，得到多条药物的配伍组合，其中“白术-甘草”“甘草-黄芪”“白术-黄芪”“甘草-党参”等支持度靠前的药物组合均为益气健脾组合，甘草补脾益气、清热解毒、祛痰止咳、调和诸药，黄芪补气升阳、固表止汗、利水消肿，白术健脾益气、燥湿利水、止汗安胎，党参健脾益肺、养血生津，提示在胃肠道肿瘤中以脾气虚弱为本，国医大师重视脾胃的治疗理念。
通过对国医大师常用高频药物的聚类分析，得到8组常用的中药新组合，分别为益气健脾、疏肝养血、理气散结、清热燥湿、消食和胃、化痰散瘀等药物组合。
得到2个核心处方：
D1:柴胡、升麻、浙贝母、当归、蜈蚣、白术、黄芪、甘草、陈皮、石见穿、党参、白芍、郁金、山慈菇、预知子、莪术、茯苓、砂仁，方为补中益气汤、四君子汤、参苓白术散和逍遥散等多首方剂的加减方，用于脾胃虚弱型、肝郁血虚型的胃肠道肿瘤患者，方中黄芪、白术、甘草、党参、茯苓、砂仁益气健脾，柴胡、升麻、郁金、预知子、莪术行气解郁，当归、蜈蚣、白芍活血化瘀补血，浙贝母化痰软坚散结，山慈菇、石见穿清热解毒抗肿瘤。有研究显示补中益气汤对胃癌术后脾胃气虚型患者具有良好的治疗效果[10]。
D2:谷芽、麦芽、六神曲、太子参、麦冬、鸡内金、石斛、半枝莲、半夏、仙鹤草、黄连、黄芩、枳实，方为半夏泻心汤、麦门冬汤、加味三仙饮等多首方剂的加减方，用于湿热郁积型、气阴两伤型的胃肠道肿瘤患者，方中黄连、黄芩清热燥湿，半夏燥湿化痰，谷芽、麦芽、六神曲、鸡内金、枳实消食导滞，太子参、麦冬、石斛、仙鹤草益气养阴补虚，半枝莲清热解毒抗肿瘤。有研究显示半夏泻心汤加味可以治疗寒热错杂型胃肠道肿瘤，可以减轻患者便溏等临床症状[11]。此2个核心处方可以广泛应用于胃肠道恶性肿瘤患者符合相应证型者。
4.小结
中医药在改善胃肠道肿瘤患者生活质量、抗肿瘤方面均具有一定的作用。本文通过挖掘国医大师治疗胃肠道肿瘤的常用药物频次、性味归经，并进行处方组合，分析了部分新处方的功效，发现国医大师治疗胃肠道肿瘤以益气健脾、疏肝理气、清热利湿、消食和胃、化痰散瘀为主要方向，扶正祛邪，标本兼顾，对胃肠道肿瘤的中医药治疗提供了临床参考和借鉴。
