中国发作性运动诱发性运动障碍诊治指南

发作性运动诱发性运动障碍（paroxysmal kinesigenic dyskinesia，PKD）又称发作性运动诱发性舞蹈手足徐动症（paroxysmal kinesigenic choreoathetosis），在1967年被首次报道并命名［1］，以静止状态下突然运动并诱发出短暂的不自主运动为特征，包括舞蹈症、肌张力障碍、手足徐动症、投掷症等［2］。PKD是发作性运动障碍中最常见的类型［3］，多在儿童期发病，青春期时发作频率最高，严重影响青少年的身心健康。PKD分为家族性和散发性，其中家族性PKD呈常染色体显性遗传（B级证据），国内学者利用全外显子测序结合Sanger测序，在国际上首次发现PRRT2基因（NM_145239.2）是其致病基因［4, 5］，之后国内外学者陆续证实了这一结论［6, 7, 8, 9］（B级证据）。PRRT2基因突变多为移码突变，其中c.649dupC为热点突变，存在外显不全（incomplete penetrance）及新发突变（de novo）现象［10, 11］（B级证据）。近期，国内学者又报道了PKD的第二个致病基因TMEM151A［12］。

由于PKD相对少见，临床上容易误诊为癫痫或其他疾病［13］。2004年，PKD的临床诊断标准就已提出［14］，但关于PKD治疗的循证医学证据极少。2013年，国内一项横断面临床队列研究结果提示，口服小剂量卡马西平可以完全控制携带PRRT2基因突变患者的运动障碍，为PKD的治疗提供了临床证据［15］并得到进一步证实［16］（B级证据）。2020年，我国PKD诊治领域的专家经讨论形成了PKD诊治英文版专家共识［17］，为进一步提高各级临床医生对PKD的认识和诊治水平，我们讨论并制定了中文版指南并归纳出PKD的诊治流程图（图1）。本指南的推荐强度和证据等级标准参考了《中国肝豆状核变性诊治指南2021》［18］。

图1 发作性运动诱发性运动障碍（PKD）诊治流程图

Figure 1 Flowchart of diagnosis and treatment strategy in patients with paroxysmal kinesigenic dyskinesia (PKD)

一、临床表现

1. 发病年龄：PKD常在儿童期或青少年期起病，发病年龄从4个月至57岁，其中以6~16岁最常见。男性患者明显多于女性患者，散发性PKD中男女之比可高达2~4∶1［14］。 2. 发作频率：个体差异较大，少则1年数次，多则1 d数十次。发病初期发作次数较少，青春期发作次数增多，多数患者在20岁左右发作次数减少，在30岁后极少发作甚至停止发作［19］。 3. 发作时长：发作时长短暂，一般持续数秒至数十秒，98%以上患者发作时长短于1 min［14］。对于发作持续时间过长者，需排除其他原因导致PKD样发作。 4. 发作诱因与先兆：运动状态突然改变是PKD发作最常见的诱因，如静坐起立、转身、迈步、起跑等。惊吓、恐惧、精神紧张、过度换气、过马路等会使发作更加频繁，症状更为严重。部分患者在发作前可能出现感觉先兆，如受累部位肢体发麻、发凉、发紧等［14，19］。 5. 发作形式：发作时表现为肢体和躯干的不自主运动，如肌张力障碍、舞蹈样运动、扭转痉挛、投掷样动作等，以肌张力障碍和舞蹈样动作最为多见，其中约70%患者发作时出现怪异表情和构音障碍［19］。发作可仅累及单肢、偏身，也可为双侧交替或同时出现。 6. 伴随症状：发作时患者意识清晰，能正常进行对话。部分患者在婴幼儿时期可能发生过良性家族性婴儿惊厥、婴儿惊厥伴阵发性舞蹈手足徐动症、热性惊厥、癫痫等，极少数患者可出现发育迟滞、智能减退、语言功能障碍、自闭等［20］。 7. 神经体征：除了在发作时所观察到的不自主运动表现外，在发作间期，神经系统体检无明显异常体征。 8. 携带PRRT2基因致病变异者，多表现为舞蹈样运动和手足徐动症，以双侧发作为主，起病年龄更早，发作持续时间更长，更容易伴有婴儿惊厥发作；而不携带PRRT2基因致病变异者，以单侧肌张力障碍表现为主，发作持续时间较短［15, 16］。

二、病因及发病机制

PKD分为原发性和继发性，原发性PKD主要是由于PRRT2和TMEM151A基因突变导致，极少数患者亦可能检出KCNA1基因突变。继发性PKD原因包括多发性硬化、头部外伤、假性甲状旁腺功能减退等［17］。PKD的发病机制目前尚不完全清楚。研究结果显示PRRT2是一种新的突触蛋白，可影响神经元突触内的SNARE蛋白复合体形成。PRRT2基因突变影响了小脑内颗粒细胞的平行纤维与浦肯野细胞之间的突触传递，造成浦肯野细胞异常放电，进而导致小脑功能紊乱和发作性运动障碍［21］。近期有研究结果提示PRRT2基因突变会导致小脑颗粒细胞钠离子通道活性增强和小脑皮质对去极化扩布（spreading depolarization）易感，提出了发作性运动障碍的“小脑去极化扩布”假说，为去极化扩布的敏感性调控提供了新的分子机制［22］。

三、辅助检查

1. 血常规和生化检查：血常规、肝肾功能、电解质、甲状腺功能和甲状旁腺功能等一般正常。 2. 焦虑抑郁量表评分：一般正常。 3. 脑电图：一般正常。极少数患者可以合并脑电图异常，但与发作事件无明确的相关性。 4. 颅脑CT和MRI：正常。 5. 基因检测：对临床上高度怀疑PKD的患者，建议先采用Sanger测序方法筛查PRRT2基因和TMEM151A基因。可先筛查PRRT2基因热点突变c.649dupC，因其突变频率高达80%［23, 24］；若未检出，建议筛查PRRT2基因编码序列及其侧翼序列以及TMEM151A基因突变；若仍未找到致病变异，应进一步筛查PRRT2基因所在区域的拷贝数变异（如16p11.2重复、缺失）［25］。若PKD患者未检出PRRT2和TMEM151A基因致病变异，建议采用全外显子测序技术筛查其他基因是否存在致病变异。 推荐意见：PKD患者常规血化验、焦虑抑郁量表评分、脑电图、颅脑CT和MRI检查一般正常，但建议完善这些检查，排除继发性PKD可能。当临床怀疑PKD时，建议完善基因检测帮助诊断（Ⅰ级推荐，B级证据）。

四、诊断标准

2011年PRRT2致病基因的发现，对临床医生确诊PKD具有重要指导作用。结合近年来PKD的研究进展，我们推荐诊断要点如下。 1. 突然运动或改变体位诱发的不自主运动，包括舞蹈症、肌张力障碍、手足徐动症等，持续时间一般不超过1 min，发作时意识清晰，发作间期神经系统体检正常（Ⅰ级推荐，B级证据）。 2. 排除其他脑部病变等继发性因素。 3. 小剂量卡马西平或奥卡西平疗效显著（Ⅰ级推荐，B级证据）。 4. 基因检测结果确定患者携带PRRT2或TMEM151A基因致病变异（Ⅰ级推荐，B级证据）。 符合1~3，临床诊断PKD；符合1~4，基因诊断PKD；符合4，为PRRT2或TMEM151A基因致病变异携带者。

五、鉴别诊断

1. 癫痫：两者都具有反复性、发作性、刻板性的特点，且抗癫痫药物治疗有效，临床上常将PKD误诊为癫痫，尤其是额叶癫痫。但PKD每次发作均具有明确的运动诱因，发作时意识清楚，可清晰回忆发作时的表现及周围环境，以此可与癫痫鉴别。此外，额叶癫痫清醒期和睡眠期均有发作，甚至睡眠期发作更为多见，而PKD仅在清醒期发生。 2. 发作性非运动诱发性运动障碍（paroxysmal nonkinesigenic dyskinesia，PNKD）：临床表现和PKD很相似，但发作时持续时间常达数分钟至数小时，发作诱因为咖啡、酒精、月经、疲劳、紧张等，抗癫痫药物治疗无效。MR-1基因是PNKD的致病基因［26］。 3. 发作性持续运动诱发性运动障碍（paroxysmal exercise-induced dyskinesia，PED）：临床表现和PKD很相似，发病诱因多为长时间行走或过度劳累等，发作持续时间数分钟到数十分钟，抗癫痫药物治疗无效。SLC2A1基因是PED的致病基因［27］。 4. 先天性肌强直：当PKD患者表现为肢体僵硬、起步困难、突然摔倒时易被误诊为先天肌强直，二者使用抗癫痫药物治疗都有一定疗效，若都有常染色体显性遗传家族史时更难鉴别。但PKD患者肌电图正常，而先天性肌强直患者肌电图异常，可资鉴别。 5. 心因性疾病及假性发作：由于PKD患者在发作间期神经系统体检正常，绝大多数患者的血液、脑电图、头颅MRI等客观检查均正常，易被误诊为心因性疾病或假性发作，尤其是心因性非痫性发作（psychogenic non-epileptic seizure，PNES）。PNES也叫假性癫痫，由心理因素所致，有明显的心理暗示作用，情绪紧张或某些环境因素可诱发，一般发作频繁，持续时间长，发作期脑电图无痫样放电，且对抗癫痫药物治疗无效。 6. 继发性PKD样发作：多发性硬化、脑外伤、缺氧性脑病、甲状腺功能亢进、糖代谢异常及钙磷代谢异常等患者有时也会出现PKD样发作，临床上需注意鉴别，进一步检查原发病，避免漏诊和误诊。

六、治疗

（一）治疗原则 1. 对继发性PKD应针对不同病因进行原发病治疗。 2. 原发性PKD的治疗包括药物治疗以及非药物治疗。原发性PKD具有自愈倾向，是否需要药物治疗应结合患者年龄、发作频率、发作程度、发作对患者生活心理影响以及患者的治疗意愿等因素综合考虑。对于发作频繁、发作程度较重（如发作导致患者摔倒等）、发作对患者造成较重的心理负担以及有较强治疗意愿的患者可应用药物治疗。 3. PKD发作多在30~40岁后自行缓解，无需终身治疗。 （二）药物治疗 目前主要的治疗药物为抗癫痫药物，尤其是钠离子通道阻滞剂，其中首选卡马西平/奥卡西平，其次是拉莫三嗪/苯妥英钠（Ⅰ级推荐，B级证据）。 1. 卡马西平：是治疗PKD的首选药物，推荐剂量50~200 mg/d，每天分1或2次口服。对于携带PRRT2基因致病变异者，小剂量卡马西平（50~100 mg/d）可以完全控制发作，建议睡前口服以避免嗜睡不良反应；对于未携带PRRT2基因致病变异者则需口服较高剂量卡马西平（100~200 mg/d），且症状一般难以完全控制［15, 16］。 2. 奥卡西平：疗效和卡马西平相当，治疗剂量一般为150~300 mg/d［16，19，28］。对卡马西平过敏者慎用奥卡西平。 3. 拉莫三嗪：应先从小剂量（25 mg/d）开始，控制不理想时可逐渐加大剂量，可加到100~200mg/d，分2次服用。大部分患者在服药后症状基本消失，少数患者服药期间仍会有少量发作［29］。对卡马西平过敏者慎用拉莫三嗪。 4. 苯妥英钠：国外有学者倾向于使用苯妥英钠［30］，但国内PKD患者服用该药效果不如卡马西平。尽管其可以减少发作次数但不能完全控制症状，且所需剂量（100~400 mg/d）较大，不良反应也较大，因此不作为首选。 5. 其他抗癫痫药物：左乙拉西坦、托吡酯对部分PKD患者有效，可作为二线用药［19］。丙戊酸钠、苯巴比妥、加巴喷丁、拉科酰胺、乙琥胺、乙酰唑胺等只有极少数文献报道有效，故均不推荐使用。 多项针对中国PKD患者的临床研究结果提示卡马西平/奥卡西平对控制PKD发作具有良好效果，尤其对携带PRRT2基因致病变异者，极小剂量就有良好疗效［15, 16，19，28］，因此，推荐小剂量单药治疗（Ⅰ级推荐，B级证据），避免使用大剂量药物或联合使用2种或2种以上药物。治疗期间应坚持每天服药，间断性服药易导致PKD再发。症状改善并稳定后，可改为间隔1 d或2 d服药（Ⅰ级推荐，B级证据）。建议口服卡马西平或奥卡西平前，检测HLA-B1502等位基因，避免发生Steven-Johnson综合征等严重并发症。 （三）非药物治疗 针对PKD患者心理状况的研究发现，PKD临床发作对患者，尤其是青少年患者造成一定程度的心理影响，约有1/3的PKD患者存在不同程度的焦虑与抑郁情绪［31］。不良的心理状态可加重PKD的发作频率及严重程度，因此，避免各种因素引起的精神压力以及保持良好作息可以减少PKD的发作频率。而PKD患者的心理压力主要归因于患者及家属对疾病病因、发展以及转归缺乏了解，故在临床确诊PKD后应对患者及家属进行疾病宣教，使其认识到PKD是一种可以治疗且具有自愈倾向的良性疾病，以消除心理因素对患者学习、生活和工作造成的不良影响。部分患者由于年龄较小，会因PKD反复发作产生自卑、抑郁、焦虑等情绪障碍，应给予适当的心理疏导与指导。 （四）特殊人群治疗和管理 1.伴有良性家族性婴儿癫痫（benign familial infantile epilepsy，BFIE）的PKD患者：BFIE是一种婴儿型丛集性癫痫，通常可以完全康复［32］。多数BFIE由PRRT2基因致病变异所致，少数由SCN2A、SCN8A、KCNQ2、KCNQ3等基因致病变异所引起。基因筛查对于诊疗方案的制定具有指导意义。目前尚无干预措施可以降低BFIE发展成为PKD的风险。对于携带PRRT2致病变异的BFIE患者，卡马西平和奥卡西平可作为首选的治疗药物。当癫痫持续状态发生时，可以使用苯二氮䓬类药物。 2. 孕期PKD患者：女性患者在孕期发作次数明显减少［14］，对于发作频率较低、发作程度较轻的孕期患者，可以考虑停药。对于仍需要应用药物控制症状的患者，应在备孕期过渡到风险较低的抗癫痫药物，如小剂量奥卡西平或拉莫三嗪［33］，并注意补充叶酸。 （五）遗传咨询 PKD是一种常染色体显性遗传病，患者的子代有50%概率遗传本病，在明确基因诊断的前提下，通过产前诊断和植入前诊断可有效预防缺陷患儿的出生。由于本病有自然缓解趋势及外显不全现象，且药物治疗效果良好，是一种预后良好的疾病。因此，当患者携带PRRT2基因致病变异时，可告知潜在的风险，但不建议常规进行产前诊断。 推荐意见：（1）原发性PKD患者，尤其当检出PRRT2基因致病变异时，首选小剂量卡马西平（50~100 mg/d）或奥卡西平（150~300 mg/d）治疗（Ⅰ级推荐，B级证据）。（2）药物治疗期间应坚持每天服药。症状改善并稳定后，卡马西平或奥卡西平的用药频率可适当减少，改为间隔1 d或2 d服药（Ⅰ级推荐，B级证据）。（3）若患者对卡马西平或奥卡西平过敏，可尝试左乙拉西坦或托吡酯治疗（Ⅰ级推荐，C级证据）。（4）PKD发作多在30~40岁后自行缓解，无需终身治疗（Ⅰ级推荐，C级证据）。