食管癌中医证型及组方规律

传统医学对食管癌的认识追溯到2000多年前的医学典藉《黄帝内经》，以后医家也指出“过饮滚酒，多成膈证”，“年高者有之”。西方医藉记载最早在公元2世纪。1745年食管恶性梗阻病人的症状被详细做了描述。传统医学对食管癌的治疗积有丰富的经验，除药物疗法外，还有针灸、气功、药膳等疗法。这些方法，疗效稳定，不良反应少，在缓解症状，提高生存质量等方面都有较大的优势。

食管癌在传统医学中称谓不一。在中国传统医学中，中医学称之为“噎膈”“反胃”、“关格”“征积”等，蒙医学称之为“食管纳里病”。

食管癌病因病机：

中医学对食管癌的认识渊远流长，自公元前2世纪成书的《黄帝内经》首次记载本病之后，历代医家从不同侧面对本病的认识和治法作了进一步的探索和补充，形成了一套较为完整的辨证体系。综合历代医家的认识，都认为本病的发生多因忧思郁怒，情志不遂，七情郁结;或嗜酒无度，恣食辛香燥热等物，损伤脾胃，造成气滞食凝，积聚成块;或高年衰老，正气志虚，正不胜邪，瘤邪乘虚侵入而成。正中《景岳全书·噎膈》所言：“噎膈一证，必以忧愁思虑，积劳积郁，或酒色过度，损伤而成”。清朝医家徐灵胎在评《临证指南医案·噎膈》时指出：“噎膈之证，必有瘀血、顽痰、逆气，阻隔胃气。”其病理机制，不下以下五个方面：

(1)气滞：情志失调，忧思郁怒，或饱食不节、寒热不适，引起气机郁滞，气不布津，津液聚而为痰、痰气交阻食管而成。

(2)血瘀：情志失调，气机郁滞，引起血行不畅，气滞血瘀，痰湿不化，痰凝交结，积聚而成。

(3)痰凝：情志郁怒，饮信不节，损伤脾胃，水湿不化，聚湿为痰，，或嗜酒无度，喜好肥甘，酿成痰浊，痰凝信管，结成肿块。

(4)热毒：酒色过度，七情所伤，误服辛燥药，俱令津血亏虚，相火渐炽，日久成毒、灼伤食管而成。

(5)正虚：先天禀赋不足，或气务伟，高年衰老，阴阳不和，水火失调，正不胜邪，瘤邪乘虚侵入而成。

食管癌诊断要点：

1，临床表现

1)进行性咽下困难是本病最典型的症状，表现为进食不顺或困难，一般为经常性，但时轻时重。至病发侵及食管全周时，则常为进行性吞咽困难，甚至滴水不入。

2)咽下疼痛，进食后出现咽下困难的同时，可有胸骨后灼痛，钝痛，特别在摄入过热或酸性食物后为明显，片刻后自行缓解。

3)食管反流多出现在晚期。

4)消瘦、脱水、恶液质、声哑及食管癌穿孔引起的并发症均为晚期症状。

2.实验窒检查

(1)x线食管钡餐捡查：食管粘膜紊乱、断裂，局部管腔狭窄或充盈缺损，食管管壁僵直，蠕动消失，或见软组织阴影。

(2)食管脱落细胞学捡查：咽下困难的患者应列为常规检查，对早期诊断有重要意义，阳性率可达90%以上。

(3)食管镜捡查及活组织病理证实：食管镜检查总是放在x线钡餐检查和食管脱落细胞学检查之后仍不能定性或定位的时候方才进行。

(4)颈部淋巴结活检阳性。

总之，凡年龄在40岁以上，出现进食后胸后停滞感或咽下困难者，应及时作有关检查。如果实验室检查三项中任何一项阳性即可明确诊断。

   食管癌是全世界范围高发并且严重威胁人类健康及生命的恶性肿瘤之一。中国是食管癌的高发国家。食管癌是威胁我国居民生命健康的主要恶性肿瘤之一。根据世界卫生组织调查显示，2020年我国食管癌新发病例为32.4万例，死亡病例为30.1万例，分别占全球食管癌发病与死亡的53.70%和55.35%[1]。食管癌居我国恶性肿瘤发病率第5位，在中、东部地区，其发病率高达105.17/10万[2,3]。食管癌早期症状不明显，发现时大多属于晚期，往往会错过最佳治疗时期，病死率较高。目前，我国对于食管癌的治疗手段主要有化疗、放疗、靶向治疗等。

中医古籍文献中虽然没有关于食管癌的记载，但是根据其病因、病机、发病部位和临床表现，属于中医“噎膈”范畴。本文收集、整理中医药治疗食管癌的临床文献，总结证型及用药规律，为中医药诊疗食管癌提供依据。

01

资料与方法

1.1数据来源

检索中国知网、万方数据平台，检索方式为“食管癌”or“食管癌放化疗术后”and“中医”or“证”,检索年限为建库至2022年12月31日。

1.2纳入标准

中医药治疗食管癌的期刊文献，有中医证型和中药处方。

1.3排除标准

(1)没有中药处方；(2)综述类文献。

1.4数据库建立及术语规范

从知网导入文献，删除不符合标准的文章，删除重复文献，建立文件夹。采用IBS SPSS 25.0建立《中医药治疗食管癌文献数据库》,包括文献ID、题目、来源、作者、证候、症状、方剂、中药等信息。参考《中医临床诊疗术语证候部分》规范证名，统一异名同义的证名，如“气阴两伤”“气阴不足”统一为“气阴两虚”;参考《中药学》《方剂学》对药物名称进行规范并统一同药异名的药物名称；参考《中药学》及《药学名词》录入中药类别与性味归经。

1.5统计学分析

采用IBM SPSS Statistics 25.0软件统计所有证型、方剂、中药，中药性味与归经的频次及对高频中药的聚类与因子分析。采用SPSS Modeler 18.0软件建模，进行关联规则分析，复杂网络分析及可视化。

02

结果

    共检索文献217篇，符合纳入标准的有91篇，每篇文献依据证候分型录入条目。

2.1 证型分布

证型规范后共28种，频次较高的包括气阴两虚证(13.59%)、脾胃气虚证(13.11%)、寒热错杂证(9.71%)、肝气郁结证(8.74%),频次≥5次的证型分布见表1。

表1 食管癌证型分布

2.2方剂频次统计

本研究共纳入有效处方67首，总频次85次，频次≥2次的方剂有启膈散加减、通幽汤、旋覆代赭汤加减、八珍汤、大半夏汤、血府逐瘀汤。

2.3中药频次及类别

本研究录入中药180味，总频次1 001次，频次≥16次的中药分布见表2。依据其功效进行分类，涉及20类，治疗食管癌主要以补虚药(290次，28.97%)、活血化瘀药(133次，13.29%)、化痰药(129次，12.89%)、清热药(109次，10.90%)最为常用。一级类别使用频次大于5次的中药类别分布见表3。

表2 食管癌常用中药分布

表3 食管癌常用中药类别分布

2.4性味与归经

对180味中药的性味与归经分别统计，四性中微温、微寒、微热、微平，分别归入温、寒、热、平；对于具有多重性味归经的相同中药，拆分后分别统计。治疗食管癌中药的四气以寒为最高(77次，43.75%),其次是温(57次，32.39%),再次是平(36次，20.45%),最后是热(6次，3.41%);五味以苦、甘、辛为主，其中频次最高的是苦(83次，31.2%),其次是甘(82次，30.8),再次是辛(66次，24.8%),频次较低的是咸(23次，8.65%)、淡(3次，1.13%);药物归经主要入肝、胃、肺、脾，分别为肝(92次，20.26%)、胃(86次，18.94%)、肺(76次，16.74%)、脾(71次，15.64%),见图1、图2、图3。

图1 四气雷达图

图2 五味雷达图

图3 中药归经雷达图

2.5 聚类分析

选取频次≥13次的24味中药，绘制聚类树状图，见图4。获得药物组合4类，依据方药知识解析药物组合功效，见表4。

图4 聚类分析树状图

表4 高频药物聚类分析树状图提取结果

2.6 关联规则

运用IBM SPSS Modeler 18.0中的Apriori模块进行关联规则分析，设定“minimum support”为17.0,“minimum confidence”为77.0,挖掘到关联规则9项，涉及药物9味：甘草、半夏、茯苓、白术、桃仁、红花、陈皮、白芍、砂仁，结果见表5。

表5 高频药物之间的关联规则

2.6 复杂网络分析

运用SPSS Modeler 18.0 中的Web复杂网络模块，绘制核心药物网络图，见图5。从19味高频药物中提炼出7味核心药物，组成潜在核心处方：黄芪、甘草、半夏、白术、茯苓、丹参、川贝母。

图5 核心药物网络图

食管癌为临床上常见的恶性肿瘤，属“噎膈”“咽”等范畴[4]。“噎膈”首见于《黄帝内经》,有：“鬲咽”“膈”“鬲塞”“膈塞”等记载。《素问·通评虚实论》云：“膈塞闭绝，上下不通，则暴忧之病也。” 叶天士的《临证指南医案》记载了噎膈相关病因病机，认为年老体衰、情志失调、饮食不注意为噎膈发生的主要原因，气阴两伤是噎膈发生发展的重要因素。气滞、痰凝、血瘀相互搏结，阻碍食道，使胃失通降，最易出现吞咽困难或进食即吐的症状[5],治法以补虚、理气化痰、化瘀通络为主。张景岳临证常酌加滋润津血之品，如当归、人乳、姜汁、白蜜等用来补虚润燥[6]。郑玉玲教授认为，引发食管癌的主要原因是外邪直中，常受烫食、烟、酒等火热因素的影响，加之高龄之人元气衰败，脏腑阴阳气血亏损，机体抵抗力逐渐下降，整体调节能力变差，最终发生食管癌[7]。姜德友教授用食管“以润为顺、以降为用”理论论治噎膈，临证养胃阴、滋肾水，先天后天并补，以润其燥；补其虚、祛其实，气血痰瘀兼顾，以通其降[8]。噎膈之病，大都年逾50者，是津液枯槁者居多[9]。研究表明，食管癌发病率在40岁之前处于较低水平，自40岁之后快速上升，男、女发病率均于80～84岁年龄组达到高峰[10]。

本研究录入证型一共28种，其中气阴两虚证、脾胃气虚证、寒热错杂证、肝气郁结证、气滞痰凝血瘀证最为常见。有研究认为，食管癌的发生多与热结、气郁、痰凝、血瘀等相关[11,12]。噎膈为正气虚弱、阴阳气血亏虚为本，气滞痰凝血瘀为标。叶天士也曾提出，阴枯而阳结为噎膈反胃的基本病机[13]。胃处中焦枢纽，喜润恶燥而主降，胃阴上济，食管得润而顺；胃阴下达，肠腑得滋而通[14]。此外，孙宏新教授认为肾气亏虚，肝、脾、肾三脏失调是食管癌发病的根本，肝失疏泄，气机失调是食管癌首要的病因病机[15]。本研究证型分布结果表示，食管癌的病机主要为气血阴阳亏虚，气滞痰凝血瘀以及寒热错杂。食管癌常用中药类别结果显示，补虚药为主，其中补气和滋阴类比较多，活血化瘀祛痰和清热解毒为辅。食管癌多发于老年人，且发现时多属于晚期。

《神农本草经》曰：“药有酸咸甘苦辛五味，又有寒热温凉四气[16]。”本研究结果显示，四气以寒为主，食管癌后期阴虚生热，热毒蕴结，灼伤阴血。《本草纲目》曰：“夫气者天也，温热天之阳，寒凉天之阴，阳则生，阴则降。”故所用寒性药较多。五味主要以苦、甘、辛为主。《素问·至真要大论》云：“辛甘发散为阳，酸苦涌泄为阴，淡味渗泄为阴。”五味归五方，五方归五行，五行归五脏，五味各有所喜，各有所恶，遣药疗疾，根据不同的性味，常常事半功倍[17]。甘味药物较多是因为食管癌多为年老之人，甘者，缓也，补也；苦者，阴也，食管癌多为津液枯槁，故苦味药居多；辛者，散也，食管癌有气滞血瘀痰凝的证候，针对此类证候需要化痰行气，活血祛瘀。中药归经主要为肝、胃、肺、脾。郑玉玲教授认为，食管癌早期以邪实为主，病机为肝胃不和，痰气交阻于食管；中期以邪实正虚为主，病机为肝、脾、胃失调，痰瘀互结于食管；晚期以正衰邪盛为主，病机为肝脾胃肾虚衰[18]。

聚类分析结果显示，得出4个聚类方，类1:桃仁、红花、当归、生地黄，此4味药活血化瘀。现代药理研究证实，活血化瘀药能改善血液流变学特性，改善血瘀患者血液的浓、黏、凝、聚的状态[19]。此外，桃仁还有抗肿瘤的作用。许惠玉等[20]通过研究桃仁总蛋白对S180肉瘤小鼠抗肿瘤机制发现，桃仁总蛋白可纠正CD4+/CD8+细胞的比值失衡，使机体恢复正常的免疫状态，同时桃仁可诱导肿瘤细胞凋亡从而发挥抗肿瘤作用。红花可活血通经、散瘀止痛，具有调节血液状态、抗炎等作用[21]。类2:白花蛇舌草、半枝莲可清热解毒。白花蛇舌草的乙醇提取物中主要包括香豆素类化合物、多糖、三萜类化合物以及甾醇类物质[22]。研究表明，这些物质能够增强免疫细胞的吞噬能力，抑制肿瘤细胞的增殖，干扰肿瘤细胞的代谢过程，并诱导其凋亡[23]。现代药理学研究表明，从半枝莲中分离得到萜类、黄酮类、多糖类以及挥发油类等化学成分具有抗肿瘤、抗病毒、抑菌、抗氧化、免疫调节等多种药理作用[24]。类3:郁金、川贝母、沙参、麦冬，可养阴润燥。研究证实，郁金具有免疫抑制、抗变态反应、抗凝血及血小板聚集，抑制胃酸等作用，川贝、沙参、麦冬具有滋阴润燥的作用。类4:半夏、茯苓、黄芪、白术、甘草、陈皮、党参。半夏可抗炎、镇痛、止呕、消除溃疡，且可针对性地抑制癌细胞，增强抗癌作用[25]。研究表明，白术主要含有挥发油和内酯类成分，可以抗炎抗肿瘤[26]。治疗食管癌患者时常用半夏、茯苓、白术、陈皮、甘草，取健脾理气化痰的功效，痰湿阻滞食管，噎膈不通，吞咽不畅。陈皮、半夏燥湿化痰，化已成之痰，茯苓白术健脾利湿，杜生痰之源。

本研究通过关联规则得出核心药物9味：甘草、半夏、茯苓、白术、桃仁、红花、陈皮、白芍、砂仁。茯苓、白术补气健脾胃，提高正气；半夏、陈皮理气化痰；白芍、甘草酸甘化阴以补阴液；桃仁、红花活血化瘀；砂仁健脾胃，标本兼顾。根据复杂网络分析得出7味核心药物，黄芪、甘草、半夏、白术、茯苓、丹参、川贝母。黄芪，味甘，性温，归肺、脾，补虚损，益气；甘草，味甘、平，甘能补中气，中气旺则脏腑之精皆能四布；半夏，降逆止呕，燥湿化痰，消痞散结；白术，性温，味甘，入脾胃，健脾益气；茯苓，性平味甘，归肺脾；丹参，味苦，性微寒，活血化瘀，通经止痛；川贝，性微寒，归肺，润燥止咳。

综上所述，本研究通过数据挖掘，分析了中药治疗食管癌的用药规律。食管癌的病机一般为正气亏虚，气滞、血瘀、痰凝、津液枯槁。临床治疗可以根据患者身体情况选择治疗方案，总的原则应该是扶正祛邪固本、和降胃气、化痰散瘀、甘凉濡润，在辨证论治的基础上灵活选用清热解毒、理气止痛、滋阴润燥等药物。常用方剂有八珍汤、启膈散、通幽汤、旋覆代赭汤、血府逐瘀汤、大半夏汤等。本研究通过数据挖掘的方式，分析了食管癌临床用药规律及其特点，得出核心药物9个，核心处方1个，为临床治疗提供一定的思路。

食管癌的中医治疗原则

     本病属于中医噎、膈、噎嗝、反胃等范畴，本病病位在食道，属胃气所主，病变脏腑归属于胃，又与肝、脾、肾三脏密切相关。病因以内虚为本，为脾胃气虚、七情所伤及酒食过度损伤脾胃所致。气血津液运行受阻，气滞、痰阻、血瘀阻滞于食道，使食道狭窄；或造成津伤血耗，失于濡润，食道干涩，发为本病。根据不同病因病机，食管癌的中医辨证治疗分为四种类型。

1、痰气阻滞型  

主要表现：食入不畅，吞咽不顺，时有嗳气不舒，胸膈痞闷，伴有隐痛，口干，舌淡质红，舌苔薄白，脉细弦。

治法：开郁降气，化痰散结

方药：旋覆代赭汤合四逆散加减

2、血瘀痰结型  

主要表现：吞咽困难，胸背疼痛，甚则饮水难下，食后即吐，吐物如豆汁，大便燥结，小便黄赤，形体消瘦，肌肤甲错，舌质暗红，少津或有瘀斑瘀点，黄白苔，脉细滑。

治法：祛瘀散结，化痰解毒

方药：血府逐瘀汤加减

3、阴虚内热型  

主要表现：进食哽噎不顺，咽喉干痛，潮热盗汗，五心烦热，大便秘结，舌干红少苔，或舌有裂纹，脉细而数。

治法：滋阴润燥，清热生津

方药：一贯煎加减

4、气虚阳微型  

主要表现：病至晚期，饮食不下，泛吐清水或泡沫，形体消瘦，乏力气短，面色苍白，形寒肢冷，面足浮肿，舌质淡，脉虚细无力。

治法：益气养血，温阳开结

方药：当归补血汤合桂枝人参汤加减

国医大师朱良春的两张抗食道癌方

藻蛭散

【组成】海藻30g、生水蛭6g

【主治】食管癌。

【用法】将上述药物一起研成极细末，每次用黄酒、温水各半冲服6g，每日服2次。

【论述】此方具有软坚化瘀、消痰散结的功用，适合有舌苔腻、舌质紫、舌边有瘀斑、脉细滑或细涩等痰瘀互结症状的食管癌患者使用。

利膈散

【组成】守宫30g，全蝎30g，蜂房30g，僵蚕30g，赭石30g（煅）。

【功用】抗癌消瘤，软坚破结，降气利脱。

【主治】晚期食管癌。本方有宽膈、消瘤、降逆之功，能缓解梗阻，改善吞咽困难，延长存活期，部分食管狭窄减轻或癌灶消失。

【用法】共研极细末。每服4g，每日3次。

放射性食管炎的中医治疗

    放射治疗是目前治疗食管癌的主要治疗方法，放射性食管炎是放射治疗的常见并发症，从中医学范畴来看，反射反应和放射损害属“火邪热毒”，亦为外感六淫邪气的“火”之属。火邪热毒常常耗气伤阴，脾胃受损，影响气血生化和流通。放射性食管炎常表现为吞咽疼痛，食道烧灼感，口干咽燥，便秘或呕吐痰涎，舌红，苔黄厚，脉弦数。

    食道为胃之上口而归属于胃，放射治疗灼伤胃液，致胃阴不足，阴虚火旺，灼津成痰，治宜滋养胃阴，清热保津，方用清热保津汤。药用沙参、生地、玄参、麦冬、芦根、金银花、连翘、黄连、蒲公英、丹参、丹皮、赤芍。经临床观察，加味清热保津汤联合放疗组，在治疗完成率、放射性食管炎发生率方面高于单纯放疗组，表明清热保津汤可以提高放疗疗效，减轻重度放射性食管炎的发生程度。