针灸改善慢性炎性反应的效应规律及机制研究

炎性反应是一种常见的病理过程，在诸多炎性疾病和慢性疾病的发生发展方面发挥着重要作用，包括动脉粥样硬化、糖尿病、抑郁症、神经退行性病变、癌症、自身免疫性疾病等。在疾病的初起阶段，适度的炎性反应有助于机体启动防御反应，进而消除内外源致病因素，使机体内环境恢复稳态；但长期无序、失控的炎性反应则会持续地损伤细胞和组织，致使组织器官异常重构，最终导致器官功能衰竭甚至丧失。非甾体抗炎药、糖皮质激素及抗细胞因子抗体等常用于治疗炎性疾病，但仅可短暂缓解炎性反应，长期疗效欠佳，不能根治疾病，甚至可能引起多系统不良反应。因此，如何调动机体内源性调节系统有效抗炎仍是医学界亟待解决的科学难题。

针灸通过刺激人体腧穴，起到调和阴阳、疏通经络和扶正祛邪的作用。现代研究显示机体的阴阳平衡与免疫稳态的观点相互吻合。近年来，越来越多的循证证据和基础研究也支持针灸可以改善炎性疾病或慢性疾病中的炎性反应。世界卫生组织推荐针灸可以改善16种慢性炎性疾病，包括变应性鼻炎、类风湿性关节炎等。随着科学技术的迅速发展，越来越多的研究从不同角度和层次揭示了针灸抗炎的作用机制。Nature Medicine，Neuron及Nature等多个国际顶级期刊刊登了电针通过迷走或交感神经反射改善急性炎性反应——脓毒血症。实际上，诸多研究结果也显示，多种非感染性炎性疾病或伴有炎性反应的慢性疾病中也存在相似的针灸抗炎通路。本文总结了针灸改善慢性炎性反应的临床疗效、作用规律及神经免疫学调控机制，并分析了针灸抗炎亟待解决的基础和临床转化问题，以期揭示针灸改善慢性炎性反应的普适性科学规律，并提出发展方向，以更好地指导针灸精准治疗的临床转化。

1 抗炎疗法的治疗现状及瓶颈

当前慢性炎性反应的西药治疗包括非靶向治疗(如非甾体抗炎药、糖皮质激素、免疫调节剂)和靶向治疗(抗细胞因子抗体、抗整合素疗法)等。临床常用的类固醇激素类药物具有较强的抗炎及免疫抑制作用，但高剂量或长期使用可出现多种不良反应，如骨质疏松症、糖尿病、白细胞减少症等。机体对炎性反应的免疫应答反应不仅仅是一个即时、局部的过程，还是一个动态变化、多时程、多组织的综合反应，涉及到白细胞、内皮细胞、成纤维细胞等多种细胞类型。这些细胞产生的细胞因子、趋化因子和整合素除发挥对免疫应答及炎性反应的调节作用外，还以“神经-内分泌-免疫网络共同生物学语言”的身份引起机体内稳态失衡。其中，促炎和抗炎细胞因子的失衡尤其关键，诱导了自身免疫及慢性炎性反应，最终导致组织细胞和器官损伤。针对炎性疾病的单靶点治疗，若只针对清除或抑制某一类细胞因子的功能，如运用肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素(IL)、高迁移率族蛋白B1等细胞因子拮抗剂及Toll样受体4(TLR4)阻断剂，尽管可在动物实验中取得良好的实验结果，但在临床研究中常难以收到令人满意的疗效。究其原因，面对多种免疫细胞和炎性因子失衡的炎性状态而言，单一靶点治疗仅是冰山一角。

2 针灸抗炎的临床疗效逐渐获得认可

多项高质量临床研究结果表明，针灸对多种适应证具有确切的临床疗效。针灸治疗炎性疾病已被纳入多个国际和国内的临床指南，如美国国立临床诊疗指南已推荐针灸疗法用于变应性鼻炎、关节炎疼痛等。中国针灸学会发布了针灸治疗肩关节周围炎、膝关节骨关节炎等针灸临床实践指南。此外，多项高质量循证医学研究也证实了针灸抗炎的有效性。一项涵盖13项临床随机对照试验和近千名患者的系统评价表明，针刺可以显著缓解类风湿性关节炎患者疼痛、晨僵、肿胀等症状，改善其生活质量。最新针灸治疗类风湿性关节炎随机对照试验的网状Meta分析结果显示，电针对改善关节活动度疗效最好，而针刺对改善C-反应蛋白、红细胞沉降率及类风湿因子的水平优于电针，有更好的抗炎作用。吴焕淦团队在柳叶刀子刊EClini-calMedicine上报道了针灸可改善克罗恩病患者症状、肠道微生物群和循环炎性反应标志物，该团队对无应答、药物不耐受、依赖或拒绝使用药物的66例轻中度活动性克罗恩病患者进行了一项随机、模拟对照、平行分组、为期48周的试验，结果显示针刺能有效诱导和维持活动性乳糜泻患者的症状缓解，该作用与增加肠道抗炎菌的丰度、增强肠道屏障和调节循环辅助性T（Th）1/Th17相关细胞因子有关。另一项穴位经皮神经电刺激治疗青少年中度至重度支气管哮喘的随机双盲对照试验显示，两个月连续治疗可有效改善患者肺功能和生活质量，降低血清免疫球蛋白（Ig）E含量。在墨尔本2009—2011年花粉季节进行的一项随机对照双盲试验评价了4周12次针刺治疗变应性鼻炎的疗效和安全性，结果表明针刺在降低变应性鼻炎症状严重程度方面(打喷嚏、耳部和腭部瘙痒)明显优于假针刺，可改善患者治疗结束时及随访期的生活质量。此外，针刺对慢性疾病炎性状态的改善作用也被逐渐证实，如针灸联合甲钴胺可提高腓总神经和正中神经的运动、感觉神经传导速度，并降低血中炎性细胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α和血浆半胱氨酸的水平。一项采用持续12周“三焦针法”治疗血管性痴呆患者的临床研究显示，该法可提高患者外周血CD3⁺、CD4⁺ T细胞和调节性T细胞（Treg）亚群，并能降低血中促炎因子TNF-α含量，提示该法可改善血管性痴呆患者的系统性炎性反应。诸多基础研究也证实了针灸对慢性疾病炎性状态具有改善作用。但从整体来看，针灸对炎性疾病和慢性疾病炎性状态的临床证据和作用规律研究仍然缺乏，还需深入研究，以期为针灸抗炎的临床应用提供科学依据。

3 调控免疫细胞的不同功能状态可能是

针灸抗炎的核心机制

在诸多炎性疾病或慢性疾病中，多种免疫细胞浸润及免疫极化失衡是疾病进展的重要病理特点之一。在自身免疫性疾病的病变局部及后期受累的多种组织器官中，存在多种白细胞浸润，包括固有免疫细胞(单核细胞、树突状细胞、肥大细胞、固有淋巴细胞)和适应性免疫细胞(Th1细胞、Th17细胞、B细胞和浆细胞)等。储存T细胞的脾脏、胸腺、淋巴结等免疫器官在抗原刺激下，初始T细胞快速增殖并分化为促炎型Th1和Th17型，导致大量的趋化因子和促炎因子产生和释放。促炎型T细胞也会迁移至病变局部，如Th1细胞可通过释放γ干扰素(IFN-γ)招募并促进巨噬细胞向M1型极化，产生活性氧和一氧化氮等毒性效应分子，以及促炎因子TNF-α、IL-1、IL-12等。另一方面，抗炎型Th2、Treg和M2型巨噬细胞，可产生和释放转化生长因子β和IL-10等具有抗炎、促进组织修复功能因子，改善炎性微环境并促进组织修复。此外，抗炎型T细胞和M2型巨噬细胞之间通过正反馈调节相互促进，改善促炎反应，如Th2、Treg型细胞会通过释放IL-4、IL-13促进M2表型极化。因此，纠正促炎型T细胞和巨噬细胞极化平衡对炎性疾病和慢性疾病炎性状态治疗至关重要。

近些年研究显示，针灸的抗炎作用主要涉及调节以上这些免疫细胞的极化平衡，抑制促炎介质产生和释放，促进抗炎介质控制炎性反应并促进组织修复。其中，针灸可促进巨噬细胞从M1促炎型向M2抗炎型转化，激活TLR4的负调控因子过氧化物酶体增殖物激活受体γ，抑制细胞内TLR/髓样分化因子88和核苷酸结合寡聚化域蛋白1信号通路，进一步调节下游核因子κB抑制因子α/核因子κB（NF-κB)、p38丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）和其他炎性反应相关通路，抑制NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3炎性小体活化，抑制促炎因子(如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-18)、单核细胞趋化因子（MCP）-1、粘附分子(ICAM-1、VCAM-1)、IFN-γ，并增加抗炎因子(如IL-10等)的释放。同时，针灸可调节氧化应激过程，通过核因子E2相关因子2/血红素加氧酶-1途径提高超氧化物歧化酶活性，清除氧自由基减少氧损伤，抑制活性氧、髓过氧化物酶及丙二醛等产生，从而抑制炎性细胞浸润，这也是针灸重要的抗炎环节。针灸还可以调节Th细胞的平衡，上调Th1细胞因子和Treg细胞因子，下调Th17细胞因子和Th2细胞因子等。本团队前期研究显示，针刺“足三里”可有效改善佐剂型关节炎小鼠关节炎性症状，促进炎性关节局部的巨噬细胞由M1型向M2型转化，减少促炎因子释放，同时可促进受累淋巴T细胞向抗炎Treg细胞亚型极化，发挥抗炎镇痛作用。在呼吸系统疾病中，Th1/Th2失衡不同于其他系统，Th2细胞及相关因子介导促炎反应和组织损伤，Th1为抗炎细胞。相关研究显示，手针“大椎”“风门”和“肺俞”可上调肺组织中Th1和Treg细胞因子，下调Th17和Th2细胞因子，使哮喘小鼠由Th2和Th17为主的反应转变为Th1和Treg反应。

4 自主神经反射和下丘脑-垂体-肾上腺轴

是针灸抗炎的关键上游机制

4.1 迷走神经抗炎通路

过去的20年里，神经刺激已经成为系统性炎性反应的潜在治疗方案。2014年美国国立卫生研究院提出了“刺激外周神经缓解疾病症状(SPARC)”计划，目的在于开发新的神经刺激装置和刺激方案，通过对终末器官系统功能的精准神经控制来治疗疾病和病症。由于迷走神经刺激是一项侵入性手术，因此替代性方法，如使用电针驱动自主神经通路已成为神经刺激的关注热点。Luis Ulloa和马秋富教授团队相继报道不同穴位刺激通过不同自主神经反射改善急性感染性炎性反应，诸多研究也显示自主神经调控也介导针灸缓解慢性炎性反应。针灸刺激穴位的信息通过感觉神经进入脊髓，投射至孤束核、迷走神经背核、下丘脑、杏仁核等大脑多个部位，针灸信息经大脑整合后，可激活神经-内分泌-免疫等多途径发挥抗炎作用，如胆碱能抗炎通路(CAIP)、迷走/肾上腺髓质多巴胺通路、躯体交感反射、下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴等。其中，CAIP和躯体交感反射具有相对快速、靶向性的特点，而HPA轴等神经内分泌渠道功能广泛，持续时间长。

Borovikova等首次在败血症研究中提出CAIP的概念，随后多个跟进研究完善了这一通路，即炎性介质可作用于迷走神经，传入至孤束核的信号可与迷走神经背核、疑核及最后区相互作用，其传出支通过腹腔神经节激活支配脾脏的交感神经，后者可促进脾脏释放乙酰胆碱，进一步作用于免疫细胞上的乙酰胆碱（ACh）与α7烟碱型ACh受体(α7nAChR)，抑制NF-κB转录，最终导致单核细胞失活，TNF、IL-6等促炎因子水平降低。在不同模型中，CAIP介导针灸抗炎效应在学术界得到广泛证实。据报道，在刀豆蛋白A引起的肝炎模型中，手针或电针“足三里”，可通过迷走神经有效地抑制肝细胞中细胞外调节蛋白激酶（ERK）通路磷酸化和TNF-α产生，当切断迷走神经后，针效显著抑制。有研究显示，在“百会”“内关”和“合谷”连续电针治疗7 d可增加术后认知功能障碍模型大鼠海马神经元α7nAChR的表达，下调促炎因子TNF-α和IL-1β的水平，减轻炎性反应。

相关研究已证实针灸信息可通过感觉神经传入，经由脊髓和脑传导整合，激活迷走神经背核，传出迷走神经释放ACh，或激活脾交感促进免疫源性ACh产生释放，以不同的器官为靶点控制炎性反应。针灸通过调节α7nAChR下游酪氨酸激酶/信号转导和转录激活因子3（JAK/STAT3）、NF-κB、PI3K/AKT、MAPK等信号转导通路发挥抗炎作用。电针“足三里”和“三阴交”可通过激活背根神经节或脊髓中α7nAChR、抑制JAK2/STAT3通路和下调促炎因子TNF-α、IL-6和IL-1β，缓解坐骨神经损伤诱导的机械性痛觉过敏。同时，电针“足三里”和“上巨虚”可下调P2Y1受体及其下游MAPK/ERK1/2通路，抑制脊髓背角星形胶质细胞活性，减少脊髓背角中IL-6、IL-1β、TNF-α等炎性物质的表达，有效地减轻肠易激综合征症状。电针“足三里”可降低腰椎脊髓p38MAPK通路活性，抑制神经元中的趋化因子CX3CL1，从而抑制中枢敏化中的神经元-胶质细胞串扰作用。因此，针灸可直接调节ACh及其相应受体的表达水平，进而调节JAK2/STAT3、NF-κB或MAPK信号通路下游，达到抗炎作用。

除CAIP通路，针灸还可通过迷走神经(激活)肾上腺髓质(儿茶酚胺能细胞)，引起迷走-肾上腺髓质反射，释放多巴胺而产生抗炎作用。电针“足三里”穴可显著提高肠缺血模型大鼠血浆多巴胺水平，降低TNF-α，改善肠道炎性反应和屏障功能障碍；而腹部迷走神经切断术和腹腔内注射多巴胺能一型(D1)受体拮抗剂，可以抑制电针的以上作用。由此可见，激活迷走神经并刺激肾上腺释放多巴胺，通过D1受体抑制细胞因子产生和释放，可能是电针抗炎作用的机制之一，与2014年Nature Medicine报道急性炎性反应的抗炎机制一致。

4.2 交感神经抗炎通路

交感神经在炎性反应调节中起着双重作用。炎性因子刺激可降低传入伤害感受器和迷走神经纤维的阈值，除激活HPA轴，也可激活交感神经，除释放去甲肾上腺素为主的神经递质外，还可释放ATP、神经肽Y和一氧化氮，这些递质都可通过相应的受体作用于多种免疫细胞，根据疾病状态、靶组织表达受体不同，呈现抗炎或促炎作用。例如，在关节炎早期，交感神经通过增强适应性免疫细胞的促炎反应加重关节炎性反应，在后期，局部交感神经影响变得越来越重要，表现为产生儿茶酚胺的酪氨酸羟化酶阳性细胞的出现，这些细胞具有显著的抗炎作用。在以慢性低度炎性反应状态为特征的肥胖模型中，电针也可增加β3受体表达；针刺“肺俞”“风门”“大椎”可通过刺激肾上腺素能神经降低肺组织内神经激肽A、神经激肽B、P物质和血管活性肠肽，改善哮喘发作时的炎性反应。尽管马秋富教授团队在Neuron中报道了高强度电针“天枢”可能通过脊髓-神经肽Y+交感反射抑制脾巨噬细胞参与的脓毒血症，但交感神经在电针改善慢性炎性反应中的效应规律及机制仍有待于深入研究。

4.3 HPA轴

针灸可双向调节HPA轴，使异常的HPA轴恢复正常，发挥抗炎作用。一方面，针灸直接激活HPA轴，起到抗炎作用。哮喘持续炎性状态可使内源性皮质醇升高，负反馈机制导致HPA轴低反应性。针刺可促进促肾上腺皮质激素(ACTH)和皮质醇的分泌，使HPA轴的低反应转变为高反应，下调气道炎性细胞数量和炎性因子表达量(TNF-α、IL-1β、IL-5)，从而减轻炎性反应。另一方面，针灸可下调ACTH释放激素(CRH)，防止CRH分泌过多、HPA轴亢进、糖皮质激素受体敏感性降低而降低机体的抗炎能力。在脑卒中动物模型中，神经递质激活交感神经系统和HPA轴，激活全身损伤的应激反应，释放炎性介质和趋化因子加速炎性反应。电针“百会”“足三里”可下调血清ACTH和热休克蛋白70，抑制HPA轴和过度应激反应，减轻炎性反应。

5 讨论及总结

针灸通过刺激穴位局部感觉神经，将信息经脊髓传递至大脑，经大脑整合后，通过神经-内分泌-免疫网络多途径发挥抗炎作用，包括激活自主神经抗炎通路及HPA轴，调控靶器官免疫细胞极化等功能状态，抑制促炎因子释放，减轻组织器官损伤，促进抗炎因子产生和释放。其神经免疫调节机制主要包括：(1)针灸激活的CAIP系统可调控免疫细胞内JAK2/STAT3、NF-κB和MAPK通路；(2)针灸刺激后，也可通过迷走-肾上腺髓质反射，释放多巴胺并作用于D1受体以抗炎；(3)针灸可能通过兴奋交感神经起到抗炎作用；(4)针灸可能通过双向调节HPA轴发挥抗炎作用。

针灸调节炎性反应与穴位、针灸强度和疾病状态等相关。在急性全身炎性反应模型中，刺激肢体穴位主要激活迷走神经，腹部和背部的穴位主要激活交感神经，抑制全身炎性反应；低强度刺激通过迷走神经抗炎，而高强度电针可激活脾交感神经抵抗炎性反应，但针灸改善慢性炎性反应的用穴和强度规律仍需系统研究，以提高针灸治疗的有效性和安全性。

Ulloa等总结了交感神经和副交感神经抗炎的3种模式：拮抗式、顺序式和积累式。交感神经被α2肾上腺素能受体激活导致TNF-α合成增加，但迷走神经的激活可以抵消TNF-α的过度释放，交感神经和副交感神经起拮抗作用。顺序式如针灸信号经脑干传递和处理后，迷走神经被激活，进而刺激脾肾上腺素能神经释放去甲肾上腺素，激活ACh转移酶阳性T细胞，释放ACh抑制巨噬细胞产生细胞因子。积累式是指交感和副交感神经系统的共同刺激增加了肾上腺中的ACh，促进儿茶酚胺的产生，而儿茶酚胺发挥促炎或抗炎作用取决于其浓度和受体。比较针灸调控急、慢性炎性反应的自主神经调控通路，均存在CAIP和迷走/肾上腺髓质多巴胺通路，但介导针灸改善急性炎性反应的脊髓-神经肽Y+交感反射是否参与改善慢性炎性反应，针灸调控不同自主神经模式的规律是否与选穴、针灸参数、疾病状态有关有待于进一步阐明。

笔者认为针灸抗炎可能是治疗多种疾病的普适性作用途径之一，因此，分析归纳针灸对不同靶器官的抗炎规律和关键分子，可能对研发炎性反应调控仪器和靶标物质具有重要作用。如何运用尽量贴合临床实际的动物模型，采用临床常用的穴位组合及刺激参数，探究针灸治疗炎性疾病的阳性靶点，也将是针灸转化医学的研究重点。在上述过程中，不仅需要针对某种炎性疾病的临床有效性，更要对针灸的作用规律加以探究，如刺灸方法、施术时间、疾病阶段等。同时，针灸抗炎治疗的基础研究已经积累了大量的数据，如何从庞大的数据中，运用科学高效的分类及统计方法提取信息至关重要。大数据处理可以归纳针灸抗炎的优势病种，针对单一疾病的有效性及安全性、针灸疗法刺激参数、腧穴配伍规律等开展研究，并可进行针灸疗法治疗炎性疾病的预测性研究工作。