一氧化碳中毒迟发性脑病诊断与治疗

在全球范围内，一氧化碳（CO）中毒是中毒死亡的主要原因之一，部分急性CO中毒患者在意识障碍恢复后，经过2～60d的“假愈期”，可再次出现一系列神经、精神障碍，称为急性CO中毒迟发性脑病（DEACMP）。DEACMP是常见的急性CO中毒的并发症之一，发病率为3％～40％。其中约25％的患者可遗留永久性的神经功能障碍，不仅明显影响患者的生活质量，而且也给社会及家庭带来巨大负担。

临床表现

大多数为亚急性起病，于急性CO中毒后2周左右症状达高峰，少数患者于2～3ｄ内达高峰，极少数患者发病过程＞4周。主要临床表现为：（1）认知障碍：表现为不同程度的记忆力、计算力、理解力、定向力减退或丧失，注意力涣散，反应迟钝，不认识亲人，迷路，严重者大小便失禁，生活不能自理甚至呈木僵状态。（2）精神症状：包括行为怪异、躁狂易怒、幻觉错觉、言语错乱，或表现为淡漠、抑郁等。（3）锥体外系症状：表现为运动迟缓、表情减少、四肢肌张力增高、静止性震颤、姿势步态异常等。少数患者可出现舞蹈症。（4）锥体系症状：主要是一侧或两侧肢体的瘫痪，肌张力增高，腱反射亢进，病理征阳性；也可出现假性球麻痹。（5）大脑皮质局灶性功能障碍：皮质性失明、癫痫发作、顶叶综合征（失认、失用、失写、失算）、运动性失语等。

诊断标准

(1)有明确的急性CO中毒病史。(2)有假愈期。(3)假愈期后出现以痴呆、精神症状、肌张力增高和震颤麻痹为主的典型临床表现。(4)头颅MRI存在以半卵圆中心和侧脑室周围白质为主要部位的对称性T2高信号改变。(5)排除其他原因导致的脑病。符合上述表现即可做出诊断。

治疗

(一)高压氧治疗

高压氧治疗能促使血红蛋白中的CO被迅速置换，提高红细胞中正常的氧合血红蛋白水平，提升血浆溶解氧水平，并向组织输送，同时还能抑制中性粒细胞在受损脑血管内皮上的黏附，减少组织水肿和脂质过氧化。高压氧在改善急性CO中毒患者的临床症状及体征、提高治愈率和好转率方面均有效，并可通过抑制中枢神经系统缺血再灌注损伤降低DEACMP的发生风险。国外专家共识指出，如果急性CO中毒患者体内COHb＜3％，且临床中毒症状消失，即可终止高压氧治疗。但在迟发性脑病治疗方面，国外的相关研究很少，多为个案报道。国内张奕等分析了北京朝阳医院收治的50例经短疗程多次高压氧综合治疗的DEACMP患者的疗效，结果显示所有患者均获得症状改善。

Xiang等研究发现，DEACMP患者接受４周或８周的高压氧治疗，其简易精神状态量表（MMSE）评分升高，认知水平得到改善。Li等研究结果亦显示，经过２个月的高压氧治疗，DEACMP患者的MMSE和蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评分及日常生活能力均有提高，影像学检查证实脑白质受损程度减轻。尽管目前缺乏高质量的RCT研究，但现有的临床证据表明高压氧能够改善DEACMP患者的认知功能、日常活动能力等，且该治疗安全性较高，未见不良反应报道，因此建议积极实施高压氧治疗。推荐意见：建议积极实施高压氧治疗（Ⅱ级推荐，Ｂ级证据），但高压氧的时间、频次、疗程等尚不明确，建议根据患者情况个体化决定。

(二)脑保护治疗

神经保护治疗有助于患者症状的改善和恢复。促进脑代谢和脑细胞赋能剂包括胞磷胆碱、吡拉西坦、三磷酸腺苷等；自由基清除剂包括依达拉奉、富氢盐水、乳果糖等；神经营养药物如神经节苷脂、鼠神经生长因子；抗氧化剂如维生素E、促红细胞生成素（EPO）；线粒体保护剂包括艾地苯醌、辅酶Q10。

1.促脑代谢和脑细胞赋能剂：

（1）胞磷胆碱：可促进脑细胞代谢，在颅脑损伤和脑血管意外的治疗中发挥神经保护作用。研究显示胞磷胆碱能显著提高轻度血管性认知障碍患者的MMSE评分。个案报告显示联合高压氧和胞磷胆碱药物治疗可明显改善急性CO中毒患者迟发的记忆力、定向力等认知功能障碍。

（2）吡拉西坦和奥拉西坦：具有神经保护和促智作用，可对抗物理化学因素所致的脑功能损伤，阻止长期酒精滥用造成的海马神经元丢失。国内有临床研究表明其治疗迟发性脑病有效。

2.自由基清除剂：

（1）依达拉奉：是一种低分子量自由基清除剂和抗氧化剂，能够通过血－脑屏障，清除脑组织缺血产生的超氧阴离子，显著改善急性缺血性卒中患者的预后。依达拉奉作用的潜在机制还包括降低氧化应激、保护神经血管、减少缺血应激后小胶质细胞的激活。动物模型研究显示游离态自由基参与了CO中毒脑损伤的过程。与单独高压氧治疗比较，依达拉奉注射液联合高压氧对DEACMP患者认知功能和日常活动能力的改善更好。

（2）富氢盐水和乳果糖：CO中毒的脑损伤与组织缺氧、活性氧生成增加和氧化应激有关。研究表明，富氢盐水作为一种新型、安全、有效的氢类自由基清除剂对急性CO中毒和CO中毒迟发神经精神损伤均有神经保护作用。乳果糖通过肠道细菌分解产生内源性氢，可能用于急性CO中毒和DEACMP的治疗。

3.神经营养药物：

（1）鼠神经生长因子：研究发现急性CO中毒患者血浆神经生长因子水平降低。鼠神经生长因子有助于降低神经损伤、改善认知功能。

（2）神经节苷脂：对急性CO中毒同样具有脑保护作用，但也有研究发现神经节苷脂与DEACMP患者的预后并不相关。

4.抗氧化剂EPO：

通过抑制谷氨酸释放、调节细胞内钙代谢、诱导抗凋亡因子、减轻炎症、抑制一氧化氮介导的损伤和直接抗氧化作用发挥神经保护和神经营养作用。随机对照研究证实，30d的EPO治疗能够显著提高急性CO中毒患者的日常生活能力，减少迟发性脑病的发生。

5.线粒体保护剂艾地苯醌：

为线粒体靶向药，有强氧化作用，抑制脂质过氧化反应所致的膜障碍，还具有改善脑代谢和神经保护双重作用，可改善脑血管病、神经退行性变、外伤、中毒等患者的认知、智能和行为障碍。

推荐意见：多种脑保护治疗药物如吡拉西坦（Ⅲ级推荐，Ｃ级证据）、胞磷胆碱（Ⅳ级推荐，Ｄ级证据）、依达拉奉（Ⅲ级推荐，Ｃ级证据）、鼠神经生长因子（Ⅲ级推荐，Ｃ级证据）、艾地苯醌（Ⅲ级推荐，Ｃ级证据）等可用于治疗DEACMP。

(三)糖皮质激素

糖皮质激素可减少脊髓中脂质过氧化及髓鞘碱性蛋白含量、稳定生物膜，同时减轻内皮细胞水肿及血管内膜炎症反应、抑制神经细胞膜发生脂质过氧化反应、清除自由基损伤等。糖皮质激素联合高压氧防治DEACMP疗效与安全性的Meta分析显示糖皮质激素可有效降低迟发性脑病的发生概率。有研究比较观察了甲泼尼龙与地塞米松治疗急性CO中毒患者预防DEACMP发生的有效性与安全性，结果显示两者均可有效预防DEACMP，且地塞米松疗效优于甲泼尼龙。但糖皮质激素治疗DEACMP能否明显改善患者预后、缩短疗程，尚缺乏足够循证医学证据；此外，长期卧床的迟发性脑病患者感染风险高，老年患者糖耐量减低或合并糖尿病，这些情况的发生亦限制了糖皮质激素的常规使用。

推荐意见：糖皮质激素的应用可降低DEACMP的发生率，但尚不能达到治愈效果，有关更合理的药物剂量、血液及脑脊液中药物浓度还需更大样本的研究提供更为可靠的循证医学依据（Ⅲ级推荐，Ｃ级证据）。

(四)对症治疗

1.认知精神障碍：

病例报告研究显示盐酸多奈哌齐、氢溴酸加兰他敏能改善DEACMP患者的认知功能，单光子发射断层显像证实加兰他敏可增加DEACMP患者全脑尤其是额叶的血流量。多项随机对照研究显示，与单独的高压氧治疗比较，丁苯酞联合高压氧，或联合脐带间充质干细胞，或联合地塞米松治疗能更有效地提高DEACMP患者认知功能和日常活动能力。Hu等报道了１例DEACMP患者出现肢体震颤、运动迟缓、起步困难等帕金森综合征症状及记忆力和定向力障碍、行为错乱、缄默等精神障碍表现，每天给予高压氧治疗，并先后给予溴隐亭、舒必利、利培酮和喹硫平治疗，上述症状均未见缓解，经过齐拉西酮10d的治疗，该患者的精神症状、认知功能、日常活动均得到明显改善，且对齐拉西酮耐受性良好，未见明显药物副作用。另外，溴隐亭、硫酸镁、安非他命和利培酮均有改善DEACMP认知、精神障碍治疗的个案报道。萝卜硫素、粒细胞集落刺激因子、EPO和亚甲蓝亦可能成为潜在治疗DEACMP的药物。

推荐意见：多奈哌齐、加兰他敏等胆碱酯酶抑制剂（Ⅳ级推荐，Ｄ级证据）和丁苯酞（Ⅲ级推荐，Ｃ级证据）可应用于DEACMP认知障碍治疗。齐拉西酮、溴隐亭和利培酮可应用于DEACMP精神障碍治疗（Ⅳ级推荐，Ｄ级证据）。

2.帕金森综合征：目前未检索到针对DEACMP所致帕金森综合征治疗的论著研究。

推荐意见：可试用多巴丝肼、金刚烷胺等多巴胺能药物（Ⅳ级推荐，Ｄ级证据）。若合并认知障碍，推荐胆碱酯酶抑制剂加兰他敏可能有助于同时改善步态障碍（Ⅳ级推荐，Ｄ级证据）。

(五)中医中药治疗

CO中毒病机属温热瘀毒，痰浊清窍，日久毒邪入内，耗伤阴血，瘀血阻络。清代名医叶天士认为“温邪上受，首先犯肺，逆传心包”，揭示了CO中毒早期的发病转变过程。中医认为，CO中毒早期多为实证，为痰热犯肺，浊毒蒙蔽心神，治疗以清热化痰，辟秽化浊，醒神开窍，代表方有涤痰汤、达原饮、安宫牛黄丸等加减；后期多为虚证，为脾肾亏虚，气血瘀滞，治疗以健脾补肾，益气养阴活血，降浊通络，代表方有生脉饮、地黄饮子、补阳还五汤等加减。现代中成药物醒智益脑颗粒包含黄连、人参、丹参、葛根、天南星等中药成分。有研究等将DEACMP患者随机分为高压氧治疗组、高压氧联合醒智益脑颗粒组和对照组，结果显示高压氧联合醒智益脑颗粒组患者改善认知评分更明显，且未发生明显的药物副作用。

推荐意见见：中药醒智益脑颗粒可尝试用于DEACMP认知障碍治疗（Ⅲ级推荐，Ｃ级证据）。

(六)重复经颅磁刺激（TMS）

TMS尤其是连续可调重复刺激的经颅磁刺激（rTMS）可以通过影响神经递质、脑血流量、突触可塑性等多种机制调控神经功能。国外最新指南对其在改善认知及运动功能方面都进行了推荐。TMS的治疗效果受参数、治疗部位及疾病种类影响很大。目前rTMS治疗迟发性脑病研究显示其对于认知功能有一定改善作用，但目前研究较少、证据不高。rTMS具有安全、无创、耐受性好的优点，在药物治疗相对受限的情况下有希望成为一种辅助治疗的手段。

推荐意见：可以对迟发性脑病患者进行rTMS治疗，但最佳参数及部位仍有待探索（Ⅲ级推荐，Ｃ级证据）。

(七)康复治疗

及早正确地进行康复治疗可以提高神经兴奋性，促进病灶周围组织或健侧脑细胞的重组或代偿，充分发挥脑的可塑性。早期日常生活活动训练和认知的康复可以改善DEACMP患者预后。针灸为我国的传统医学，针刺不但可以改善血液流变学状态、增加脑血流、改善脑动脉弹性、改善脑组织的氧代谢，而且还可以调节神经反射环路中神经元的兴奋性，从而恢复大脑功能，实现大脑皮层的“功能重组”，其对DEACMP的治疗效果肯定，且无明显不良反应。同时，康复疗法治疗费用相对低廉，群众基础广泛，联合高压氧治疗DEACMP患者，可显著改善患者认知能力，且无明显不良反应。及时、规范且足够的康复治疗可以提高DEACMP患者的生活质量。

推荐意见：早期日常生活活动训练、认知康复、针灸治疗可能有助于改善DEACMP患者预后（Ⅲ级推荐，Ｃ级证据）