肿瘤免疫治疗的10大误区
不可否认，免疫治疗以PD-1/L1为代表的免疫检查点治疗已经对肿瘤的临床治疗产生了巨大影响。免疫治疗具有广谱低毒性和持久疗效的特点。考虑到恶性肿瘤的高发病率和治疗的紧迫性，免疫治疗已经开始受到广大人们的关注。
然而，由于免疫治疗是一种比较新的观念，其机制与传统的抗肿瘤治疗方法（如放化疗）有所不同。同时，免疫治疗的进展非常迅速，因此包括临床医务人员在内的许多人对免疫治疗的认知仍然有所不足，甚至存在一些误区。鉴于这一情况，在下文中，我将探讨当前免疫治疗存在的几个误区，希望能够加深大家对免疫治疗的理解。
1、激素的使用会影响免疫治疗的疗效
早期的研究认为，使用剂量超过10mg的泼尼松的患者在接受免疫治疗时可能疗效较差，相比于未使用激素或者使用较低剂量激素的患者。
然而，随后的进一步研究对使用激素的原因进行了分析，并发现在一些特殊情况下，如脑转移患者使用激素减轻脑水肿，骨转移患者使用激素止痛，恶病质患者使用激素改善食欲等情况下，激素的使用可能会对免疫治疗的疗效产生一定的影响。
然而，在治疗期间出现造影剂过敏、患者自身合并慢性阻塞性肺疾病、化疗前预处理等情况下，即使激素的剂量超过10mg，其实并不会影响免疫治疗的疗效。
因此，对于这个问题，我们必须根据具体情况进行区别对待。在排除了这些特殊情况后，激素实际上不会对免疫治疗的疗效产生影响。
2、免疫治疗对肝转移的患者无效
肝脏是临床实体瘤转移的常见部位，即使在免疫治疗诞生之前，分子靶向治疗在肝转移患者中的疗效也会打折扣。同时，在2018年之前，免疫治疗主要以单药形式在后线应用，各种研究对于不同瘤种中肝转移患者使用免疫治疗的结论似乎都认为其疗效不佳，推测可能与肝转移患者特有的免疫微环境有关。
然而，随着免疫治疗联合模式的兴起，肝转移不再被视为免疫治疗的难治之地。通过采用合理的联合治疗策略，如将免疫治疗与化疗、抗肿瘤血管形成治疗进行联合，肝转移患者也能够获得不错的疗效。
例如，IMpower150研究中采用阿替利珠单抗+紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗的联合治疗方案。这表明，对于肝转移患者，优先选择联合治疗策略可能更为合适。
3、免疫治疗不能与靶向治疗同时使用
尽管免疫治疗已成为许多晚期肿瘤的二线治疗的标准模式，但早期的研究数据表明，靶向治疗耐药的患者似乎从免疫治疗单药中获益较少，甚至不获益。
这给人一种免疫治疗对于具有驱动基因阳性的患者（如EGFR突变的晚期非小细胞肺癌）似乎不适用的印象。进一步的研究发现，即便在一线治疗探索中，将分子靶向治疗与免疫治疗联合使用时，疗效改善有限，还可能产生严重的毒副作用，如严重的肝脏毒性和间质性肺炎。
同时，驱动基因阳性患者中PD-L1的表达水平普遍较低，即使存在PD-L1高表达的患者，也被认为是免疫治疗的原发性耐药现象。这些数据实际上将驱动基因阳性患者列为免疫治疗一线治疗的相对禁区，尤其在晚期肺癌中更为明显。
然而，随着2020年7月30日美国食品药品监督管理局基于Imspire150研究结果批准维罗菲尼+考比替尼+阿替利珠单抗用于具有BRAF突变的晚期恶性黑色素瘤，这一观念被打破了。
实际上，免疫治疗和分子靶向治疗在一线可以进行联合治疗，关键是选用合适的药物、合适的瘤种，以及在适当的时机进行联合治疗。除了一线治疗之外，在真实世界中，存在许多成功的免疫治疗联合分子靶向治疗的案例。
因此，对于这个问题的认识实际上在于免疫微环境比我们想象的更为复杂。总的来说，免疫治疗和分子靶向治疗在一线和二线治疗中的应用是一个动态的领域，需要根据具体情况和研究进展进行个体化的治疗选择。
4、一般评分状况差的患者无法从免疫治疗中获益
尽管目前普遍认为体能评分较差的患者，如卧床时间超过50%、生活不能自理等，不适合接受免疫治疗的原因是因为这些患者的预期生存时间往往较短（通常不超过3个月），而且病情较晚、症状较重，机体的免疫能力其实已经耗竭。
这与免疫治疗起效时间较慢以及免疫治疗主要通过打破免疫耐受来激活机体免疫能力抗击肿瘤的理论基础相矛盾，这也解释了为什么有观点认为体能评分状况差的患者不适宜接受免疫治疗。
然而，没有任何事情是绝对的。例如，对于PD-L1高表达的患者（约占25%），即使使用免疫治疗单药，疗效也可以达到50%左右，而且起效时间也明显缩短，可能在一个月内就可见效。
此外，与化疗相比，免疫治疗的毒副作用普遍较低。因此，对于临床上体能评分较差的患者，如果他们有治疗意愿，并且没有发现适用的分子靶点，可以考虑进行PD-L1表达水平的检测。如果发现高表达（≥50%），尝试使用PD-1抑制剂仍然存在较高的治疗获益可能性。
5、合并自身免疫性疾病的患者不适宜用免疫治疗
免疫治疗的作用机制是通过打破机体免疫耐受，释放机体潜在的免疫能力来对抗肿瘤。因此，从理论上来说，合并自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、风湿性关节炎、炎症性肠病、克隆病等，以及既往接受器官移植患者如心脏移植、肝脏移植、肾脏移植患者可能不太适合接受免疫治疗。
然而，随着免疫治疗在临床应用中的普及，越来越多合并自身免疫性疾病和器官抑制的肿瘤患者接受免疫治疗的研究被报道。目前已有的结论普遍认为，这些患者接受免疫治疗时可能会出现自身疾病加重的风险，但是他们同样也能从免疫治疗中获益。
因此，在临床治疗中，针对这些患者，在排除了其他可能的治疗选择如分子靶向治疗、化疗等之后，如果患者考虑接受免疫治疗，必须充分告知可能存在的风险，并在权衡风险与获益的前提下进行免疫治疗。
6、免疫治疗的疗效与毒副反应成正相关
越来越多的数据显示，免疫治疗期间出现的免疫相关性不良反应与免疫治疗的疗效存在一定的关联，也就是说，出现不良反应的患者通常比未出现不良反应的患者具有更好的治疗效果。
然而，随着免疫治疗临床经验的积累，我们发现并不是所有的不良反应都能预测免疫治疗的疗效。具体而言，皮肤反应和内分泌毒性如甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退等往往与免疫治疗的疗效正相关，而免疫相关性肺炎等不良反应的发生往往预示着较差的疗效。
因此，在处理这个问题时必须要区别对待，尤其是在面对一些预后不良的情况，如免疫相关性肺炎时，我们不能盲目乐观。
此外，在临床实践中，有许多患者存在多种免疫相关性不良反应的情况，比如甲状腺功能减退合并肺炎等，这种情况的出现不仅会影响治疗效果的判断，也增加了不良反应处理的难度。
因此，对于免疫治疗的不良反应与疗效关联的问题，我们需要谨慎对待，结合具体情况进行综合评估，以更好地指导临床实践。
7、免疫相关性毒副反应都需要大剂量激素进行处理
对于严重的免疫相关毒副反应的处理，基本原则是停用免疫治疗，并立即采用大剂量的激素，如糖皮质激素进行处理。
然而，在临床实践中也有一些特殊情况。例如，在免疫治疗期间出现甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退的患者处理时，首要原则是补充相应的激素，如甲状腺素（通常从小剂量开始），或使用Beta受体阻断剂进行处理。在处理内分泌毒性的过程中，通常不需要停止免疫治疗，只需要定期检查甲状腺功能即可。
因此，对于严重毒副反应的处理，我们需要根据具体情况和类型的不良反应来制定合适的处理方案，在保证患者安全的前提下尽可能降低毒副反应对免疫治疗的影响。
8、严重免疫相关性毒副反应缓解后是否不能再继续使用免疫治疗
关免疫治疗的再挑战问题，目前学术界对此进行了一些研究和讨论。现有的结论倾向于认为对于某些严重毒副反应（如免疫相关性肝炎、肺炎等），即使经过处理完全缓解，也不应再考虑使用免疫治疗。
然而，对于某些患者，如皮肤毒性的患者，在排除了极其严重的毒副反应（如中毒性表皮坏死松解症）的情况下，可以继续考虑进行免疫治疗。这需要评估患者既往毒副反应的持续时间、严重程度、处理效果以及患者既往接受免疫治疗的疗效等因素，并在充分考虑风险与收益的前提下谨慎考虑是否进行再挑战。
因此，在评估患者是否进行免疫治疗再挑战时，需要综合考虑多个因素，并进行个体化的判断。这包括患者的具体情况、疾病严重程度、毒副反应的历史以及治疗效果等。在决策时，应权衡潜在的风险与获益，并在严密监测下进行治疗。
9、免疫治疗超进展风险可用基因表达来预测
尽管基因检测技术的进步和免疫治疗子机制的研究不断揭示与免疫治疗超进展相关的基因变异，如PTEN、STK11、K-ras等，但这些数据往往来自于免疫治疗单药研究，未考虑肿瘤微环境的复杂性。
因此，目前仅依据基因检测判断患者是否存在免疫治疗超进展的风险是不够充分的。在临床实践中，面对这种情况，建议首先考虑采用联合治疗模式，如联合化疗、抗肿瘤血管生成治疗等。这样一方面可以避免甚至降低超进展的风险，另一方面也能通过提高疗效来快速缓解症状。
因此，在决策时，应综合考虑基因检测结果、肿瘤微环境、患者临床特征等多个因素，并采取个体化的治疗策略。同时，随着研究的不断深入，我们期待更多的数据和研究可以为免疫治疗超进展的预测和治疗提供更准确和可靠的方法。
10、抗生素的使用会影响免疫治疗的疗效
肿瘤患者自身合并慢性感染以及在接受放化疗治疗后出现免疫力降低容易诱发感染为临床的普遍现象。由于抗生素的使用会干扰一些菌群的代谢，而这些菌群在调控免疫微环境中也扮演者不可或缺的角色，因此，也就会自然而然出现抗生素的使用是否会间接影响免疫治疗疗效这一争论。
由于免疫微环境的复杂性，所以很难单从菌群失调的角度来得出抗生素的使用会影响免疫治疗疗效的结论，这一论断在当前肯定需要更多的高级别的循证医学证据来进行支持。
而在真实世界中，在很多使用抗生素治疗的患者中，同时接受免疫治疗也能取得不错的疗效，因此抗生素的使用一般不会影响免疫治疗的疗效。而需要注意的是，对于临床中合并严重感染的患者，建议在感染得到有效控制后再考虑接受免疫治疗，否则可能会存在毒副反应加重的风险。
综上所述，免疫治疗有效的同时也会不可避免的存在一定的毒副反应，即不是所有患者都适用，临床当中的很多情况都不能一概而论，需要区别对待并制定个体化的治疗策略。
